Сюжетец вновь будет посвящен борьбе ангелов и бесов. Важными героям станут Дэниэл Гарнер, смелый чистильщик из первой доли Painkiller, и полукровка Велиал, взятый прямиком из
Painkiller: Overdose. Они объединят свои силы, возьмут орудие в руки и попытаются прекратить войну меж небесами и адом. Миротворческая операция развернется на 6 «больших картах», каждую из которых скрашивает целая тыща недругов – вроде бы поумневших и обзаведшихся парой извилин. В перечень «фишек» также входит возможность перевоплотиться на несколько секунд во всесильного беса, насобирав довольно душ, и неповторимые карты таро, которые привнесут в безбашенную игровую механику
Painkiller капельку «тактики».